ACVIM支持对犬猫合理使用胃肠道保护剂共识声明上

编辑：李祎宇时间：2020-02-26 来源：宠之情宠物医师网

胃肠（GI）粘膜屏障持续暴露于有害毒素、活性氧、致病菌和药物，导致炎症、糜烂且最终发展为溃疡性病变。本文就犬猫胃肠道保护剂的合理应用提出了共识，重点介绍了质子泵抑制剂（PPI）、组胺H2型受体拮抗剂（H2RAs）、米索前列醇和硫糖铝。这些药物会降低胃的酸度或增强粘膜保护机制，改变对消化不良、消化性溃疡和胃食管反流疾病的管理。人类医学中已针对胃十二指肠溃疡和胃食管反流疾制定了理想的治疗指导方案，而迄今为止在犬猫尚未建立抗分泌药物有效剂量。在兽医常常存在与人医相似的不恰当开具酸抑制剂的做法。这篇声明对在常规治疗胃炎、胰腺炎、肝病和缺乏溃疡或胃肠道出血风险因素的肾病时使用胃肠道保护剂的教条行为和临床实践发出了挑战。近期已有研究证明长期使用PPI对人和动物有不良影响，兽医师更应合理使用酸抑制剂。

关键词

酸, 犬, 猫,胃食道返流, 组胺H2型受体阻断剂,米索前列醇, 质子泵抑制剂, 硫糖铝, 溃疡

名词解释

缩写: Ach, 胃胆碱能神经; ANP, 心房尿钠肽; CKD,慢性肾病; DU, 十二指肠溃疡; EC, 肠嗜铬细胞; ECL, 肠嗜铬样细胞; GERD, 胃食道返流性疾病; GI, 胃肠; GUE, 胃十二指肠溃疡和腐蚀; GRP, 胃泌素释放肽神经元; H2RA, 组胺H2型受体拮抗剂; ICU, 重症监护室; IRIS,国际肾病研究协会; ITP,免疫介导型血小板减少症; MPT, 平均百分比时间 NAB, 夜间酸突破; NSAID, 非甾体抗炎药; PACAP, 垂体腺苷酸环化酶激活肽神经元; PPI, 质子泵抑制剂; RAH, 酸反跳 RCT, 随机对照试验; SST,生长抑素; SRI, 应激相关损伤; SRMD, 应激相关黏膜损伤; SUP, 应激性溃疡预防; VIP, 血管活性肠肽神经元

前言

对胃酸分泌调节认识的加深，改善了人们对酸相关疾病的管理。对酸分泌调节机制的了解促进了组胺2型受体拮抗剂（H2RAs）和质子泵抑制剂（PPI）的发展，它们已经改变了酸相关疾病的治疗。PPIs和H2RAs在人一级和二级医院中存在很多没有遵照现有指导方案的过度使用。1–4在兽医临床也常见类似的做法。最近的研究证明长期使用PPI对人和动物有不良影响，因此应当合理使用酸抑制剂。1,5,6

近年来，利用无导管无线电遥测pH监测装置(Bravo pH监测系统，Medtronic Inc.，Minneapolis，MN)具有精确、无创地测量胃内pH的能力，促进了我们对酸抑制剂和给药方案对动物7–12和人类13,14胃内pH影响的理解。但是少有试验评估实验模型和自发疾病的犬猫对抑酸剂的反应，大多数研究评价的是抑酸剂在健康动物的疗效。

胃酸的生理作用

胃是储存、消化、并缓慢地将部分消化的食物运送到肠道以进一步消化和吸收的活动贮存器官，并可以控制食欲和饱腹感。15 胃主要分泌胃酸，16能消化水解膳食蛋白并从中释放维生素B12、促进无机铁17 和钙18在十二指肠的吸收、通过分泌素刺激胰腺分泌HCO3-，19 抑制胃窦释放胃泌素，并通过杀灭微生物来调节肠道微生物和防止细菌过度增殖。20在补充资料中包含了关于胃酸分泌的调节(补充材料1)和胃粘膜屏障功能的调节(补充材料2)综述。

人与犬猫之间的生理性差异

与人类相比，犬分泌胃酸的基础速率较低，但反应性胃酸的峰值较高21,22 ，但这些早期研究多是通过手术放置胃瘘管使用药物刺激胃酸分泌获得的数据。23 曾有过空腹胃pH值较高的报道24，但近期研究显示犬、猫和人的空腹胃ph值相似似。7,8,25–27使用一个无导管无线电遥测pH胶囊测量健康对照组犬的胃内pH值发现，大于85%的时间内pH值小于2.0，且胃内pH值大于4.0的平均百分比时间（MPT）仅为4.7%。8在另一项使用相同方法的研究中发现，胃pH值的中位数为1.1，且胃pH值在0.5和2.5之间波动的时间的中位数百分比为90.32%（范围，78%～97.4%）。7最近有两项研究使用同样的方法记录了4天内猫的胃内pH值情况，其报道的结果也类似。26,27这些结果与健康人类胃内pH值大于4时的MPT为4.4%的报道相似。28

由于食物的缓冲作用，人类的胃pH值随着进食而升高，但是犬猫不同，没有观察到食物的缓冲作用，即使存在，效果也要小得多。8,24,26可能原因是犬进食后大量胃酸排入肠道，另一个原因可能来源于测量方法的差异，新的研究使用的pH胶囊法7,8,26,27 不同于数字探针，能够直接粘附在胃粘膜上并直接测量胃内pH。

胃保护剂对人类及犬猫作用的机理、生物靶点、功效、不良反应和药物间作用

4.1 抗酸剂

抗酸剂是最为古老的胃肠道（GI）保护剂，包括氢氧化铝 (Al(OH)3)、碳酸钙(CaCO3)和氢氧化镁 (Mg(OH)2) 等相对不可溶的无机盐，不具有全身作用。29

4.1.1 作用机理

抗酸剂可能通过减少胃泌素活性、结合胃内的胆汁酸和刺激局部前列腺素 (例如PGE2)的合成发挥作用。有较老的观点认为这些抗酸药物会提高胃pH值，但这一作用可能性极低或仅为一过性，因为这些物质并不具备够强的缓冲能力。30,31

4.1.2 临床疗效

抗酸剂仅用于临床症状不频繁的胃食道返流疾病（GERD）病人，或当作使用H2RAs或 PPIs的病人的突破物质（breakthrough agents）。最常用于人返流性食管炎的商品之一为嘉胃斯康（Gaviscon）。美国的配方中含有氢氧化铝和三硅酸镁 (片剂)或碳酸镁 (口服悬浮液)。英国的Gaviscon与在美国销售的方剂相比，可更有效地管理返流性食管炎。美国的Gaviscon主要是中和酸，英国的配方则含有海藻酸钠,和其他抗酸成分(加强Gaviscon或Gaviscon双效溶液)。加入海藻酸盐是为了形成物理屏障，以预防酸返流至食道中32 或中和胃食道交界处形成的 “酸囊”。33 当海藻酸盐与胃酸接触后形成泡沫，像筏一样漂浮于胃内容物顶部以在贲门区域形成物理屏障，防止胃酸返流或中和在餐后胃内容物顶部形成的酸带。

4.1.3 不良反应和相互作用

含铝抗酸剂最常见的不良反应是便秘，因为它们很少长期使用，所以罕见不良反应。对于肾衰动物可能会出现镁和铝的蓄积，有报道严重肾衰患犬使用氢氧化铝后出现铝中毒。34 若同时使用，抗酸剂会对其他口服药物的吸收产生影响(例如四环素、福奎诺酮和地高辛）。镁(Mg+2)和铝 (Al+3) 的成分如任何三价或二价阳离子一样，会螯合福奎诺酮或四环素，且影响其口服吸收作用。若这些药物同时使用，则应在抗酸剂使用前两小时使用抗生素。当胃的酸度抑制时，康唑类抗真菌口服药物的吸收也会下降，该作用的更多细节会在本共识的后文中讨论。

4.1.4 推荐剂量

犬猫的推荐剂量来源于个人经验。抗酸剂起效快，作用可持续30-60分钟，需要频繁给药。31犬猫常见的经验剂量为每天6次，每次5-10mL，不分动物的体型和产品类型。需频繁给药是宠物应用上的一大缺点。

尽管抗酸剂可能会产生部分、短期的胃酸中和作用，支持用抗酸剂治疗犬猫胃十二指肠溃疡或腐蚀（GUE）或GER疾病的理论依据较缺乏。这些物质可能因为需频繁给药而实用性差，且现有其他作用时间更长、抑酸效果更好的药剂可以选择。

关于犬猫抗酸剂的共识意见

4.2 组胺H2型受体拮抗剂

4.2.1 作用机理

组胺H2型受体拮抗剂 (H2RAs; 例如西咪替丁、雷尼替丁、和法莫替丁)通过竞争性阻断胃壁细胞H-2受体来抑制酸的分泌，因而可以减少胃酸的基础值和食物刺激后的分泌。H2RAs通过肾排泄和肝代谢。持续使用H2RA会导致药物耐受。9,35,36犬的这种耐药反应会在13天内出现，且可能在3天之内就会被观察到。猫也有类似情况。对16只健康的同一品系猫每日使用法莫替丁，用药后第13天和第1天相比，pH大于等于3的MPT下降了60%。37 人类静脉注射法莫替丁后的耐受反应似乎更为迅速 (12-72小时) 。38 耐受可能源于胃泌素诱导肠嗜铬样细胞(ECL)合成组胺功能的上调，而组胺又与胃壁细胞上的拮抗剂竞争。39,40因为这种耐受反应，突然停止使用H2RA会引起反弹性的酸分泌增多，这是由于胃泌素对ECL细胞的营养作用造成的。35

4.2.2 临床疗效

H2RAs在伴侣动物上疗效的评估较稀缺。值得注意的是，为了预防或治疗犬猫GUE时所需的抑酸程度尚未明确。H2RAs在增加犬胃内pH和预防活动引起的胃炎方面效果不如PPIs。8,26,27,41–43 在一项关于比格犬的研究中，使用胃造口导管持续24小时测量胃内pH值发现法莫替丁(0.5 mg/kg q12h) 与雷尼替丁相比(2 mg/kg q12h) ，其对胃内pH的增加程度和持效时间更佳。41 在一项关于健康混种犬的研究中发现，提高法莫替丁剂量 (1-1.3 mg/kg q12h) 对胃内pH的影响较弱。8 与之类似的，与不给药组相比，比赛用雪橇犬即使口服法莫替丁 (1 mg/kg q24h) 也会减少胃内病灶的严重程度,43 在一个类似的研究中发现奥美拉唑(0.85 mg/kg PO q24h) 与法莫替丁(1.7 mg/kg PO q12h) 相比，奥美拉唑会显著减少胃内病灶的严重程度和广泛性。44 猫也有类似发现。关于提升健康纯种猫胃内pH的作用方面，法莫替丁(0.88-1.26 mg/kg PO q12h) 的疗效显著强于安慰剂，但弱于奥美拉唑。26 在健康的猫中, 雷尼替丁(1.5-2.3 mg/kg PO q12h)和安慰剂间未见显著差异。27

关于使用H2RAs 管理胃十二指肠溃疡或食管炎的疗效的共识意见

一日一次给予H2RAs对于犬猫GUE和返流性食管炎的治疗并无益处。犬猫一天两次单独使用H2RA比一天两次给予PPI效果更差。没有证据表明同时使用H2RA和PPI对溃疡的愈合有益处，且这一组合可能会减弱PPI的作用。

4.3 质子泵抑制剂

4.3.1 作用机制

PPI(例如，奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑)是代苯并咪唑药物，其靶向位点为酸生产的最终共同途径。与H2RA相比，PPI对人体胃pH升高及酸相关组织损伤的防治效果更显著。45,46PPI是血液生理状态pH下无法电离的弱碱。一旦PPI在活化的胃壁细胞的酸性环境中积累，药物就会质子化并被结合，与H+-K+-ATP泵的α亚基上的半胱氨酸残基形成二硫键，致使酶失活。47,48胃酸分泌功能只有在新的质子泵合成后才能继续，这使得给药后作用会延长。在首次给予PPI后，休眠的胃壁细胞会被激活。因此，由于不是与所有的H+-K+-ATP酶结合，在给药后第1天对酸分泌的抑制效力大约为最大值的30％。PPI给药后大约2-4天达到最大抑制作用。48–51因为PPI的抑制活性取决于与活性H+-K+-ATP酶的结合能力，所以PPI的血液浓度不一定能预测其疗效。PPI对胃酸分泌抑制作用的最佳替代预测因子是浓度-时间曲线下面积和胃pH曲线。52

PPI最大活性的滞后与它们的稳定性也有关。当在酸性环境中给药时，不耐酸药物在到达肠道之前可能被降解，并被全身吸收。反复给药后，酸分泌逐渐减少，从而最大限度地吸收肠道内的药物。53 初次静脉给药、口服肠溶包衣缓释制剂或普通制剂时，若与碳酸氢盐结合使用，将会减少达到最大效果的滞后时间。破坏/碾碎肠衣，或使用复合制剂会降低这种保护作用。54,55由于犬猫与人相比其肠道较短，尚不清楚缓释制剂在小动物中是否有效。另一个解释浓度随着反复给药而增加的假说是奥美拉唑抑制了细胞色素P450酶，从而抑制其自身的代谢。56 奥美拉唑是人体内主要的细胞色素P450（CYP）中占主导地位的CYP 2C19的抑制剂。目前尚不清楚犬或猫中哪种酶（如果存在）被抑制。

胃酸的分泌需进食来激活，而PPI的有效性取决于药物给药时胃酸分泌的激活程度。PPI最有效的用药时机是在餐前（30-45分钟）或进食时服用。对于人类，若给药时没有进食，则药效会受到影响。57此外，犬给药时，若同时给予H2RAs抑制了胃酸分泌，奥美拉唑的作用会受到影响。58右旋兰索拉唑即兰索拉唑的右旋对映体是一种新型的缓释PPI，这些较新的PPI制剂对于犬猫是否优势尚不清楚，且胃pH值可能不受进餐时间和新型PPIs给药时间的影响。59

4.3.2 代谢

PPIs由细胞色素P450酶代谢。奥美拉唑可以抑制其自身以及其他由同一种酶代谢的药物的代谢。60–62人体中会被奥美拉唑影响的药物包括华法林、氯吡格雷和地西泮。CYP酶在人和犬中的分布情况不同。63,64因此，这类以及其他药物在犬体内的代谢是否会被抑制尚不清楚。

PPI药物之间的差异包括但不限于它们形成二硫键的半胱氨酸残基、它们的药代动力学性质(例如，半衰期，给药后在血浆中达到的最大药物浓度[Cmax]，达到Cmax的时间[TMAX ])、药物相互作用和CYP代谢的顺应性的差异。这些差异能使酸抑制作用产生轻微变化，但是它们对人类的药效仍然相似。65标准剂量的埃索美拉唑，即奥美拉唑的左旋对映体，与标准剂量的传统PPI相比，对胃酸的控制作用更强大。有研究对健康的比格犬进行埃索美拉唑IV、PO、SQ后所产生的促胃动力和抑酸作用进行比较，68但未与其他PPI比较。68然而，除埃索美拉唑对于胃食管反流病的有治疗作用以外，大多数人医的临床研究表明，其对酸引起的组织损伤的治疗效果与经典的PPI（如奥美拉唑和泮托拉唑）类似。

关于PPI中是否有哪一种药物更具优势的共识意见

没有证据支持米索前列醇可用于预防皮质类固醇诱导的犬GUE。109,110 4-6μg/kg q8h米索前列醇不能预防试验犬甲基强的松龙用药(初始剂量为30mg/kg，接着在48小时内6次给予15mg/kg的剂量）所致的内窥镜可见的胃出血。110 评估米索前列醇对手术和高剂量皮质醇治疗的椎间盘疾病患犬的作用的随机对照试验未发现米索前列醇或其他胃保护药物具有益处。109,111

有两项已发表的研究评估了米索前列醇对猫的功效。在减少GUE方面，对诱发败血性休克的试验猫恒定速率输注米索前列醇的作用优于使用超氧化物歧化酶。112在一项比较米索前列醇和西咪替丁的研究中发现，给予3μg/kg q12h的米索前列醇能减少阿司匹林相关的GUE（但不是十二指肠溃疡）。108

4.4.3 不良反应

人类之所以不常使用米索前列醇预防GUE的主要原因是因为其不良反应，尤其是腹痛和腹泻。113 流产 (因为子宫肌力的增加和子宫颈的松弛) 是该药的一大不良反应，也是米索前列醇作为人类堕胎药的主要原因。114

关于米索前列醇对犬猫功效的共识意见

米索前列醇可有效减少大剂量使用阿司匹林的犬的胃内病灶，但米索前列醇是否可以预防犬猫由使用其他NSAIDs所致的GUE尚不知晓。没有证据支持米索前列醇可减少犬猫由皮质醇所引起的GUE。

4.5 硫糖铝

4.5.1 作用机理

硫糖铝(Carafate)是蔗糖八硫酸酯和氢氧化铝的复合盐。115 其对酸相关消化疾病的作用机制是多重的。硫糖铝在富含蛋白质的破损黏膜处与蛋白质形成稳定的化合物，这些蛋白可能是破损细胞或溃疡处的纤维蛋白、白蛋白或球蛋白。115

4.5.2 代谢

在酸性环境中，硫糖铝会变得粘稠，部分分解成蔗糖硫酸盐和氢氧化铝。蔗糖硫酸酯部分为阴离子，与受损粘膜中带正电的蛋白质静电结合。115 硫糖铝可通过与胃蛋白酶结合或产生阻止胃蛋白酶扩散的屏障来防止胃蛋白酶消化蛋白产物。115此外，硫糖铝对食管酸损伤的保护作用是通过氢氧化铝对食管腔内pH缓冲和八硫酸蔗糖对H+进入及损伤的保护作用所介导的。116

4.5.3 临床疗效

在一项酸引起的犬黏膜出血的体外试验中，组织被酸损伤时或在短时间内使用硫糖铝可有效促进胃黏膜组织的修复。117

硫糖铝同样也可以给胆盐提供屏障。硫糖铝可刺激胃上皮分泌前列腺素。这可能是硫糖铝在食道产生作用的第二个潜在原因，尽管硫糖铝作为腐蚀性食管炎治疗药物的功效和重要性并不如H2RAs或PPIs。

使用硫糖铝可预防酸和胃蛋白酶所造成的食管炎。118 在另一项研究中, 猫输酸前预先服用液态硫糖铝可预防食管炎。119 人类医学有硫糖铝与其他治疗药物比较的研究，包括海藻酸/抗酸剂, 西咪替丁和雷尼替丁。在食管炎的愈合和症状改善方面硫糖铝与含有海藻酸盐的 Gaviscon作用一样。120,121 H2RAs,，即雷尼替丁和西咪替丁和硫糖铝在治疗返流性食管炎方面有同等作用，121–125 尽管低等级的食管炎和更高等级的食管炎的愈合程度不同。硫糖铝可对静脉注射高剂量保泰松所产生的牛口腔、食管和胃溃疡产生保护作用。126 返流性食管炎患者处获得的硫糖铝和安慰剂的治疗效果数据对比有冲突。127 食管滞留时间受限可能会减少作用。在一项使用同位素锝标记的硫糖铝的研究中，小于50%的返流性食管炎患者其药物在食管内残留的时间在3小时以内。128 此外，若硫糖铝在非酸性环境的食管中扩散开来，很快就会被清除且可对返流性损伤形成保护的作用也差。129 硫糖铝可减少严重腐蚀性食管炎形成狭窄的概率,130 且口服硫糖铝对扁桃体切除术后病人的有镇痛作用。131 没有研究评估硫糖铝对人类或动物的严重食管炎的止疼作用，但据传该药含有对人类食管炎起到镇痛作用的成分。此外，在一项对比硫糖铝与H2RA合用和单独使用的对照研究中发现针对急性十二指肠溃疡、溃疡维持性治疗、应激出血或返流性食管炎的治疗，两者之间都未见显著差异。

4.5.4 不良反应

硫糖铝相对来说是一个安全的药物且不良反应较轻微。硫糖铝治疗时的铝吸收与氢氧化铝治疗的铝吸收类似，对肾功能不全的患者长期使用时应注意避免铝中毒。132,133 由氢氧化铝带来的便秘是最常见的不良反应，通常只在用药病人的1%-3%中出现。134 其他在人类身上的不良反应包括口腔干燥、恶心、呕吐、头疼、寻麻疹和皮疹，在0-5%的病人中出现。134,135

4.5.5 硫糖铝的药物相互作用

服用硫糖铝同时单剂量使用以下药物服用会减少其生物利用度：环丙沙星、136–138 茶碱、139 四环素、多西环素、米诺环素、140,141 苯妥英142 和地高辛。143 若在给硫糖铝前两小时给予地高辛、四环素、多西环素和苯妥英，则它们的生物利用度不会被改变。人类和犬若同时给予硫糖铝和环丙沙星，会影响环丙沙星的吸收，136,144 但若推迟两小时给予硫糖铝，环丙沙星的生物利用度会显著提高。有趣的是，犬若同时使用硫糖铝和恩诺沙星，生物利用度未有显著差异。136,144

与硫糖铝溶液相比，使用硫糖铝片剂对犬的多西环素吸收作用没有作用。140 使用硫糖铝片剂缺乏相互作用说明硫糖铝片剂无法在犬体内得到足够的扩散，同时我们应使用硫糖铝溶液而不是完整的药片。

关于硫糖铝管理食道炎或胃十二指肠溃疡的共识意见

试验动物与人类关于硫糖铝预防或治疗食道损伤的依据较薄弱。有中度的依据表明硫糖铝可以给扁桃体切除术后患者提供镇痛作用，但并没有研究评估硫糖铝对人类或动物食道炎的镇痛作用。没有依据表明硫糖铝与H2RAs或PPIs合用有益处或者有相互作用。当对犬（或者猫也一样）给药时，完整的药片可能不会充分扩散且可能不会跟液体溶液一样有效。没有依据提示在治疗GUE时将硫糖铝与PPI或H2RA一起使用是适宜或有好处的。质子泵抑制剂在管理GUE方面是优于硫糖铝的。

没有确切的证据支持在治疗犬猫GUE时，哪一种PPI的疗效更佳。

4.3.3 临床疗效

犬猫关于PPI效果的临床研究有局限。大多数犬猫的PPI研究是为人类的临床前开发试验所设计的。许多研究涉及在健康动物上通过手术放置胃瘘管和使用药物刺激胃酸分泌。目前尚不清楚这种结果是否准确反映了胃pH值对PPIs的临床反应。在健康犬猫中，PPI在增加胃内pH值和预防活动性胃炎方面始终优于H2RAs。8,26,27,41,44在给药频率方面，奥美拉唑应该每天给药两次，才能在犬猫身上达到人类治疗酸相关疾病时所想达到的pH目标。8,27,41,70,71一项研究也支持了这一结论，该报告显示，与西咪替丁或安慰剂相比，每天一次口服奥美拉唑对阿司匹林引起的溃疡的溃疡愈合评分没有益处。72当对健康犬给予法莫替丁并联合静脉注射泮托拉唑时，胃内pH≥3和4的MPT未见改善。73质子泵抑制剂在给药≥4周后应逐渐减量，以避免反弹性的胃酸分泌过多（RAH）。5每周可减少50%的剂量，且在第一周停止晚上给药。

关于犬猫PPI的作用的共识意见

根据人类和实验动物研究的结果，每天两次服用PPI在对酸相关的胃溃疡的治疗作用方面优于其他胃保护剂。我们的共识是，在使用3-4周后，犬猫的PPI应该逐渐减量。

4.3.4 质子泵抑制剂与其他药物的相互作用

使用PPI存在一些已有记录和潜在的药物间相互作用。使用PPI可将一天内大多数时间的胃内pH由1-2提升到大于等于4。有些药物和营养物的吸收需要酸，因为它们有些可能是pH-依赖性溶解或扩散药物(例如, 弱碱), 还有些需要酸性pH来使药物从保护性包膜中释放出来中。因此，使用PPI的同时使用其他药物可能会影响它们的口服吸收、影响全身的作用和临床药效。

抗真菌药物

抗真菌药物中的唑类药物 (例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑) 本身就难以溶解。口服药物需要在低pH时才能溶解吸收，且一般要在进食时一起口服以刺激酸的分泌。膳食脂质也能帮助药物的溶解。伊曲康唑的口服药剂除外，因为它们会形成环糊精复合物以维持其药剂的溶解性。伏立康唑也除外，因为它更似水溶剂。在实验中发现若将犬胃pH值提高的话，酮康唑的口服吸收会受到显著的影响。74 口服伊曲康唑或泊沙康唑时，若同时使用抑酸药物也可能有类似的结果。

铁

胃中的盐酸可促进铁的吸收，因为它能将铁酸结合态变为更可溶的亚铁态。患者若长期使用PPI治疗可能会降低铁的口服吸收。长期使用PPI对铁口服吸收的影响尚未在小动物中得到研究。

麦考酚酯

霉酚酸酯以霉酚酸酯前体药物形式给予，霉酚酸酯前体必须转化成霉酚酸才有抑制嘌呤合成和免疫抑制的作用。由于在霉酚酸酯治疗的患者中肠病很常见，所以经常开具PPI来减少胃肠道的问题。75霉酚酸酯需要酸性的pH来溶解药物将其水解成霉酚酸。如果同时给予PPI，pH增加会降低活性药物的吸收。75这种相互作用在人类中已被发现，但在犬猫中尚未被研究。

氯吡格雷

氯吡格雷的前体需要被转换成活性形式才能起到抑制血小板功能的作用。人体中的CYP酶负责将其转化成活性代谢产物，但犬猫是否依靠同一种酶代谢氯吡格雷尚不知晓。因为奥美拉唑会抑制人体的CYP2C19酶，它可能潜在具有影响氯吡格雷被生物转化为活性代谢产物并影响抗血小板治疗的作用。76 美国食品药物管理局建议“不鼓励同时使用可抑制CYP2C19酶的药物”。然而，该相互作用的重要性存在争议。76 其他引起人类氯吡格雷药效差异的因素包括CYP2C19酶的多形性和对氧磷酶-1的多样性，都会影响氯吡格雷的生物活性。77,78在最近的一项研究中发现对试验犬同时使用奥美拉唑和氯吡格雷不会减少氯吡格雷的抗血小板作用，但试验并未测量活性代谢产物。79

关于PPI与其他药物相互作用的共识意见

虽然在犬猫中没有直接的证据，但是根据药理学原理和来自人类医学的报告，有令人信服的证据表明PPI不应该与其它需在酸性环境中吸收的药物同时给药。79

4.3.5 PPI的不良反应

人医的回顾性报告将PPI与急性间质性肾炎、急性肾损伤和慢性肾脏病（CKD）联系在了一起80–82，但这些研究没有确定病因和效果，并且受限于无法控制偏倚和混杂变量。长期给予PPI的其他不良反应包括痴呆、83钴胺素缺乏、84 骨质疏松和病理性骨折、85社会获得性肺炎、86低镁血症、87心血管疾病、艰难梭菌相关腹泻、88,89药物相互作用以及肝硬化患者中的自发性细菌性腹膜炎。90实际上，这些关联都发表在了观察性群体和回顾性研究中，具有与上文强调的相似的局限性。尽管PPI治疗的潜在副作用列表很长，但是这些相关性依据的质量都很低。当治疗犬猫时，应明智地根据个体情况使用PPI并严格评估使用PPI的风险与益处。遵照描述PPI适应症的标准指南可能有助于减少这些药物的过量使用。

由于FDA并未批准对犬猫使用这些药物，因此没有强制性报告的要求，且PPI在犬猫身上的不良反应的发生率是未知的。长期使用PPI的两个潜在的不良反应已受到关注。由于负反馈机制的丧失，血液胃泌素浓度会因给予PPI而增加。91结果就是胃泌素对胃粘膜产生营养作用，与大鼠ECL细胞引起的胃肿瘤的发生有关。因为多年的PPI使用经验，这个问题已不再是人医关注的问题。犬猫没有类似的研究。

小肠细菌过度增殖是人类长期服用PPI的另一不良结果。92,93质子泵抑制剂会减少肠蠕动、减少胃排空、改变上皮粘液成分、提高pH和增加细菌的移行，进而增加上消化道中被吞噬的细菌的存活率。上消化道细菌的增殖可能会增加细菌性吸入性肺炎的风险。

当PPI与其他可能损伤小肠(SI)粘膜的药物一起使用时，细菌过度增殖可能产生有害的后果。94对于有出现因非甾体抗炎药（NSAIDs）引起的上消化道损伤风险的病患，处方使用PPI较常见，但是PPI可以改变小肠的微生物群，增加NSAIDs引起肠上皮损伤的风险。这种作用与NSAIDs引起的胃粘膜损伤无关，与胃酸无关。肠环氧合酶1和2（COX-1，COX-2）酶的抑制会损伤小肠粘膜。可能与非甾体抗炎药的肝内再循环有关，使胆汁中高浓度的非甾体抗炎药分泌到十二指肠大乳头附近。由非甾体抗炎药引起的犬的一些最严重的肠道病变就发生在这个区域。10,95,96小肠损伤可能是由在PPI治疗的患者的小肠中大量增殖的革兰氏阴性兼性厌氧细菌引起的。病变的特点为绒毛的消失、糜烂和在整个小肠分布的多灶性溃疡。也可能会发生贫血。

因为有些细菌对非甾体抗炎药引起的肠粘膜损伤起保护作用，所以PPI引起的肠生物障碍增加了非甾体抗炎药引起肠损伤的风险。94给予抗生素或益生菌可能会缓解该药物组合的损害，94但这类研究尚未在犬猫上开展。

腹泻是犬使用PPI最常见的不良反应。41,97这种不良反应在猫中没有报道。26,27在6只健康猫中进行的试验研究表明长期给予PPI后突然停药可发生RAH，并引起粪便微生物的轻度短暂改变。98

关于犬猫使用PPI出现的不良反应的共识意见

无证据提示使用PPI会引起犬猫严重不良反应。但是可能会出现小肠微生物失调，进而引起其他并发症，例如细菌性肺炎和因NSAIDs所致的并发症。

4.4 米索前列醇

4.4.1 作用机理

米索前列腺素是合成的前列腺素E1类似物，对胃壁细胞相对具有特异性，可减少组胺、五肽胃泌素和进食刺激的胃酸分泌。99 米索前列醇可与前列腺素受体结合并抑制组胺引起的cAMP形成，但它所产生的细胞保护作用弱于需抑制胃酸分泌的作用大小。其细胞保护作用来源于碳酸分泌增多、胃分泌的胃蛋白酶成分减少、上皮细胞间的紧密连接的保留、黏膜层的增加、黏膜血流增加和黏膜再生能力的提高。100犬几乎可以完全口服吸收米索前列醇。吸收速率会因胃内食物而减慢，进而可能会引起腹泻等不良反应。101

4.4.2 疗效

41只对照犬和39只使用米索前列醇和阿司匹林，阿司匹林剂量范围为25至35mg/kg q8h的口服制剂的犬的研究结果已发表在参考期刊上（但只有1个是随机对照试验[RCT]102–106；表1）。米索前列醇剂量范围为3μg/kg PO q12h到15μg/kg PO q8h。与给药q8h到q12h相比，每天给予一次米索前列醇似乎效果不足。104米索前列醇可显著减少与阿司匹林相关的GUE或出血，但不能完全消除胃内病灶。且PPI失效或无法使用时，可将米索前列醇作为NSAID治疗的预防药物。除了阿司匹林，米索前列醇对其他NSAIDs的胃肠道损伤的作用尚未在犬猫上评估。米索前列醇对治疗和预防十二指肠溃疡（DU）的效果不如对犬猫GUE的效果。107,108

表-1 关于米索前列醇对经过非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质醇或大肠杆菌处理过的犬猫的作用的已发表研究